Ο 8ος αιώνας υπήρξε καιρός δοκιμασίας και ανασυντάξεως για την Ανατολική Ρωμαϊκή αυτοκρατορία. Εάν η βασιλεία του Λέοντος Γ’ του Ισαύρου είδε την αποτυχία της αραβικής πολιορκίας της Κωνσταντινουπόλεως (717-8) και την σημαντική νίκη στο Ακροϊνό (740), ήταν εκείνη του υιού του Κωνσταντίνου Ε’ (741-775) που θα γνώριζε τις πρώτες μεγάλες αντεπιθέσεις, τόσο στην Ασία όσο και στην χερσόνησο του Αίμου.
Μονομαχία με το Χαλιφάτο
Η συγκυρία στο ανατολικό μέτωπο ήταν αρκετά ευνοϊκή για την αυτοκρατορία, καθώς το αραβικό Χαλιφάτο παρουσίαζε έντονη κόπωση από τους μακρούς πολέμους με τους Χαζάρους, ενώ παράλληλα διασαλευόταν η εσωτερική του σταθερότητα. Η μεγάλη στάση των Βερβέρων της βορείου Αφρικής (741), αλλά ακόμη σημαντικότερο η εξέγερση των Αββασιδών της Περσίας (747-750) άνοιξαν εσωτερικά μέτωπα που εν τέλει θα οδηγούσαν στην κατάρρευση της δυναστείας των Ομμεϋαδών της Δαμασκού.
Αμέσως με την ανάρρηση του στο θρόνο ο Κωνσταντίνος εξεστράτευσε στην ανατολή, κερδίζοντας νίκη στην Μελιτηνή. Η δεύτερη εκστρατεία του το επόμενο έτος (742) θα διακοπεί από το κίνημα του γαμπρού του Αρταβάσδου, ο οποίος θα γίνει πρόσκαιρα κύριος της Κωνσταντινουπόλεως. Και οι δύο διεκδικητές του θρόνου προσπάθησαν να προσεταιριστούν το Χαλιφάτο, αν και δύο χρόνια αργότερα ο Κωνσταντίνος θα παλινορθώσει την εξουσία του χωρίς κάποια εμφανή επέμβαση των Αράβων. Ο πόλεμος θα συνεχιστεί δίχως διακοπή, με αμφότερες τις μεγάλες δυνάμεις να κάνουν επιδρομές η μία στα εδάφη της άλλης, κερδίζοντας νίκες και υφιστάμενες ήττες εναλλάξ. Επίκεντρο των επιχειρήσεων ήταν η συνοριακή ζώνη της Καππαδοκίας, Αρμενίας και Άνω Μεσοποταμίας, αν και κατά καιρούς οι αντίπαλοι προωθούντο βαθύτερα στα εχθρικά εδάφη. Το 743 η πόλη Σωζόπετρα θα καταστραφεί από τους Ρωμαίους, ενώ το 745/6 θα καταλάβουν την Γερμανίκεια, στη βόρειο Συρία. Αποτέλεσε μία εξόχως συμβολικής νίκη, καθώς ήταν η γενέτειρα του πατρός του Κωνσταντίνου, Λέοντος. Ο μεγάλος λοιμός που έπληξε την Βασιλεύουσα το 746 οδήγησε σε ανάπαυλα των επιχειρήσεων, καθώς ο Κωνσταντίνος προσπαθούσε να κρατήσει τον στρατό του μακριά από την ασθένεια. Το 750/1 οι Ρωμαίοι επέστρεψαν στην Μελιτηνή, το 754/5 άλωσαν την Θεοδοσιούπολη. Παρά τις συχνές εκπορθήσεις πόλεων ο Κωνσταντίνος δεν προχώρησε σε μόνιμες κατακτήσεις και επέκταση των εδαφών του, αρκούμενος να καταστρέφει αυτά του αντιπάλου. Από όπου περνούσε, ο ρωμαϊκός στρατός συγκέντρωνε τους χριστιανικούς πληθυσμούς και τους μετέφερε στα μετόπισθεν. Αυτό το ανθρώπινο δυναμικό, κυρίως Σύροι μονοφυσίτες, θα μεταφερθεί, όπως θα δούμε εντός ολίγου, στην Ευρώπη.